Cell：细胞因子IL-4让卵巢癌对免疫疗法产生抵抗性，靶向IL-4有望可能克服这一点

在一项新的研究中，来自西奈山伊坎医学院的研究人员利用最先进的空间基因组学技术和临床前动物模型以及来自卵巢癌患者的肿瘤样品，发现了卵巢癌肿瘤操纵它们所在的微环境抵抗免疫疗法的一种方式，并确定了一种有望克服这种抵抗力的药物靶点。相关研究结果于2024年10月30日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance”。

作者发现，卵巢癌细胞会产生一种名为白细胞介素-4（IL-4）的分子，这种分子通常与哮喘和皮肤湿疹（又称特应性皮炎）有关。他们还发现，这些癌细胞利用IL-4创造了一种保护性微环境，将杀伤性免疫细胞拒之门外，从而使肿瘤对免疫疗法产生抵抗力。

阻断IL-4活性的药物达必妥（dupilumab）已获得美国食品药品管理局（FDA）批准，并已用于治疗哮喘和湿疹。这项新的研究表明，达必妥或类似药物可能经重新利用后用于增强免疫疗法对卵巢癌的疗效。

卵巢癌是最致命的癌症之一；50%的患者在确诊后五年内死亡。虽然以 PD-1 分子为靶点的免疫疗法药物（比如派姆单抗）在治疗黑色素瘤和肺癌方面已显示出疗效，但它们并没有显著提高卵巢癌患者的生存率。

部分原因是卵巢肿瘤的突变较少，这使得免疫系统难以识别它们。此外，现有研究还表明，这些肿瘤可能通过制造阻止免疫细胞渗入其边界的屏障来抵抗免疫疗法。作者说，关键问题是：卵巢肿瘤如何建立这些保护性微环境？

为了解决这个问题，由西奈山伊坎医学院免疫学与免疫疗法助理教授 Alessia Baccarini 博士和伊坎西奈山伊坎基因组研究所所长 Brian D. Brown 博士领导的一个研究团队使用了一种名为 Perturb-map 的新型基因组学技术。

卵巢肿瘤为何对免疫疗法产生抵抗性

Perturb-map 结合了最先进的空间成像技术，增强了传统的基因编辑 CRISPR 筛选技术，即同时对数百个基因进行“扰动”。这样就能阐明每个基因在控制肿瘤微环境中的作用。他们的实验发现，移除卵巢癌细胞中的IL-4基因会使肿瘤易受抗PD-1疗法的影响。

Brown博士说，“令人惊讶的是，即使混合在含有产生IL-4的癌细胞的肿瘤中，IL-4缺失的癌细胞也会被免疫系统消灭，其中这种混合现象被称为瘤内异质性（intratumoral heterogeneity），也是导致癌症抵抗治疗的原因之一。”

作者随后在患有侵袭性转移性卵巢癌的小鼠身上测试了抗PD-1药物和IL-4受体阻断药物的组合，结果发现这种组合疗法大大延长了这些小鼠的生存期。

其他临床前研究表明，卵巢癌利用IL-4将巨噬细胞（一种免疫细胞）编程为癌细胞的保护者。这些经过IL-4编程的巨噬细胞阻止T细胞杀死癌细胞。然而，当IL-4被阻断时，癌细胞周围的局部环境发生了变化，这使得恶性肿瘤细胞容易被免疫系统消灭。

为了进一步验证他们的发现，作者研究了从人类卵巢肿瘤患者身上切除的肿瘤样本，发现这些患者的癌细胞也产生了IL-4。

此外，对来自患者肿瘤的单细胞RNA测序数据的分析显示巨噬细胞显示出强烈的IL-4特征，这表明IL-4在人类卵巢癌中发挥着类似的作用，这可能是患者未能从免疫疗法中获益的原因之一。

Brown博士补充说，“卵巢癌几乎被认为对现有的免疫疗法没有反应，因此，仅仅通过阻断IL-4这一个分子并改变肿瘤的微环境，我们就能让这些难以治疗的肿瘤变得更容易治疗，这让我们感到非常震惊。这进一步证明，靶向肿瘤周围环境，而不仅仅是靶向癌细胞，是有益的。”

虽然这些发现令人鼓舞，但是作者强调，临床试验对于确定靶向IL-4是否能提高患者疗效至关重要。

鉴于达必妥已被FDA批准用于治疗哮喘和湿疹，因此有可能在进行免疫疗法的同时迅速开展临床试验，以提高卵巢癌患者的生存率。

西奈山伊坎医学院早期试验室主任Thomas Marron已经开展了一项临床研究，旨在测试达必妥是否能改善抗PD-1免疫疗法对肺癌患者的疗效，几名患者已经显示出有益的反应。

Baccarini博士说，“卵巢癌是一种很难早期发现的疾病，一旦确诊，往往为时已晚。我很高兴这些发现可能会改善患者的生活。靶向IL-4通路已经用于治疗湿疹等疾病，我希望如果我们将其用于卵巢癌，就有可能帮助面临这种可怕疾病的女性。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Gurkan Mollaoglu et al. Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.10.006.